Po 4 latach studiów Alfons przyjął święcenia kapłańskie (1727). Miał wówczas 31 lat. Pragnąc życia doskonalszego, marzył o zakonie. Zamierzał najpierw wstąpić do teatynów, potem do filipinów albo do jakiejś kongregacji misyjnej. Nie mógł się jednak zdecydować. Z zapałem oddał się więc pracy apostolskiej wśród młodzieży rzemieślniczej i robotniczej. Gromadził ją w dni wolne od pracy, grał z nimi na gitarze i śpiewał ułożone przez siebie pieśni, uczył prawd wiary. Zasłynął też jako doskonały kaznodzieja. Po trzech latach nadludzkiej pracy musiał udać się na wypoczynek do Amalfi. Nie przestał tam jednak pracować. Zetknął się z rodziną Sióstr Nawiedzenia. Zajął się nimi i przekształcił je na Kongregację Zbawiciela. Był to młody zakon kontemplacyjny. W przyszłości będzie on stanowił żeńską gałąź redemptorystów.
Alfons zauważył, że tamtejsi górale nie mają dostatecznej opieki duszpasterskiej. Dojrzała więc w nim myśl utworzenia zgromadzenia męskiego, które oddałoby się pracy wśród najbardziej opuszczonych oraz zaniedbanych. Tak powstało dzieło "Najświętszego Odkupiciela" (redemptorystów). Był to rok 1732. Na zatwierdzenie reguł nowej rodziny zakonnej Alfons nie czekał długo. Zatwierdził ją niebawem papież Benedykt XIV (1749).
W 1762 r. papież Klemens XIII mianował Alfonsa biskupem-ordynariuszem w miasteczku S. Agata dei Goti. Alfons miał wtedy już 66 lat. Zgodnie ze zwyczajem przyjętym w Kościele, udał się do Rzymu, by przedstawić się papieżowi. Z Rzymu podążył do Loreto, by w tym sanktuarium uprosić sobie błogosławieństwo u Matki Bożej. Pomimo wieku, z młodzieńczym zapałem zabrał się do pracy: wizytował, przemawiał, spowiadał, odwiedzał kapłanów i zagrzewał ich do gorliwości, reformował klasztory, budził nowe powołania kapłańskie i zakonne. Wszystkie dochody, jakie mu pozostawały dzięki nader skromnemu życiu, oddawał ubogim i fundacjom nowych placówek swojej kongregacji. Kiedy nastał głód, sprzedał sprzęty i naczynia domu biskupiego, aby za to kupić chleb dla głodujących. Jako biskup nie tylko nie zmienił surowego trybu życia, ale go nawet obostrzył, twierdząc, że teraz musi pokutować za swoich wiernych. Sypiał mało, jadł tylko zupę, chleb i jarzyny, nosił włosiennicę i kolczasty łańcuch, biczował się często do krwi.
Nadmierne trudy, wiek i surowy tryb życia wyniszczyły jego organizm tak, że poczuł się zmuszony prosić papieża o zwolnienie z obowiązków pasterza diecezji. Paraliż kręgosłupa był dla niego bolesnym krzyżem. Po 13 latach pasterzowania powrócił więc do swoich duchowych synów (1775). Wskutek zatargu politycznego rozdzielono redemptorystów na dwie odrębne grupy. Papież ustanowił nad redemptorystami, zamieszkałymi na terenie Państwa Kościelnego, osobnego przełożonego, a redemptorystów neapolitańskich pozbawił wszelkich przywilejów. Założyciel bolał nad tym, ale znosił to cicho, z poddaniem się woli Bożej. Do tych cierpień przyczyniły się cierpienia fizyczne: reumatyzm, skrzywienie kręgosłupa i inne. Pochylony do ziemi, nie mógł już chodzić i został przykuty do fotela. Bóg doświadczył go także falą udręk moralnych: pokus, oschłości i skrupułów.
Alfons Liguori zmarł 1 sierpnia 1787 r. w wieku 91 lat. Sława jego świętości była tak wielka, że Pius VI już w 1796 roku nakazał rozpoczęcie procesu kanonicznego. W 11 lat potem (1807) został ogłoszony dekret o heroiczności cnót Alfonsa. Pius VII dokonał jego uroczystej beatyfikacji w 1816 roku, a Grzegorz XVI kanonizował go w 1839 roku. W 10 lat potem Pius IX osobiście nawiedził grób św. Alfonsa (1849) i przy jego relikwiach odprawił Mszę świętą. Z tej okazji jako wotum ofiarował swój pierścień. Podobny pierścień ofiarował Jan XXIII w 1960 roku na wieść o kradzieży, jakiej dokonano w kaplicy św. Alfonsa. Pius IX ogłosił św. Alfonsa doktorem Kościoła (1871), a papieże Benedykt XV, Pius XI i Pius XII w publicznych wypowiedziach oddali mu najwyższe pochwały.
Św. Alfons Liguori był ekspertem w tym, co dzisiaj nazywane jest teologią pastoralną. W swojej kapłańskiej pracy wygłosił ponad 500 misji i rekolekcji. Najwięcej jednak zasłużył się Kościołowi Chrystusa jako pisarz, jeden z najpłodniejszych, jakich znają dzieje chrześcijaństwa. Do dzieł, które mu zjednały największą sławę, należą: Teologia moralna, Uwielbienia Maryi, które zdobyły aż 324 wydania w różnych językach; rekordową popularność osiągnęła mała książeczka Nawiedzenie Najśw. Sakramentu i Najśw. Maryi Panny, która doczekała się ponad 2000 wydań w różnych językach. Łącznie wymienia się 160 tytułów prac, napisanych przez św. Alfonsa, których liczba wydań sięgnęła 17 125 w 61 językach! Św. Alfons pisał dla wszystkich: dla kapłanów, kleryków, zakonników, spowiedników, wiernych. Dzieła jego obejmują teologię dogmatyczną, moralną i ascetyczną. 26 kwietnia 1950 roku papież Pius XII ogłosił św. Alfonsa patronem spowiedników i profesorów teologii moralnej. Nauczanie duchowe św. Alfonsa zdominowało życie chrześcijańskie Italii XVIII w. Jest patronem zakonu redemptorystów; adwokatów, osób świeckich, spowiedników, teologów, zwłaszcza moralistów.
W ikonografii św. Alfons przedstawiany jest w czarnej, zakonnej sutannie lub w szatach biskupich. Czasami trzyma krzyż lub ma różaniec na szyi. Bywa, że stoi przy nim anioł z pastorałem i mitrą.