28 lipca 1942 roku ludzie przeznaczeni do likwidacji założyli Żydowską Organizację Bojową, której dowódcą został Mordechaj Anielewicz ps. „Malachi”. Była ona uznawana za zbrojne ramię Żydów zarówno przez Delegaturę Rządu na Kraj jak i PPR, wsparcie logistyczne i uzbrojenie otrzymywała od Armii Krajowej i Gwardii Ludowej. Jedną z pierwszych akcji przeprowadzonych przez żołnierzy ŻOB był zamach na znanego z okrucieństwa zastępcę komendanta Policji Żydowskiej Jakuba Lejkina. W niedługim czasie organizacja przejęła praktycznie władzę w getcie z rąk Judenratu. Lokalne delegatury ŻOB powstały we wszystkich miastach, w których Niemcy zorganizowali getta – Łodzi, Będzinie, Krakowie, Częstochowie i Sosnowcu. Pierwszą akcją militarną na większą skalę był zbrojny opór w styczniu 1943 roku, kiedy to niczego nieświadomi naziści chcieli wywieźć do Treblinki 8 tysięcy Żydów przeznaczonych do zagazowania. Odbiło się to echem w całej Warszawie, czego skutkiem był między innymi zwiększony przemyt broni do zamkniętej, żydowskiej dzielnicy.
19 kwietnia 1943 roku, w wigilię święta Pesach, Żydzi po raz kolejny chwycili za broń wzniecając zakrojone już na szeroką skalę powstanie. Bezpośrednią przyczyną jego wybuchu był rozkaz Himmlera nakazujący ostateczną likwidację getta. Ośmiuset osobowy oddział Waffen SS, który wkroczył do dzielnicy południową bramą został ostrzelany przez żydowskich żołnierzy i zmuszony do wycofania się. Niestety, początkowy sukces był jedynym jakim mogli pochwalić się bojownicy. W ciągu następnych tygodni niemieckie siły pod dowództwem SS-Gruppenfuhrera Jurgena Stroopa dokonały krwawej pacyfikacji powstania i systematycznie „czyściły” dzielnicę z niedobitków, cały teren zrównano z ziemią a na koniec – by ostatecznie pognębić pokonanych – wysadzono w powietrze Wielką Synagogę.
Wojnę przeżyło tylko kilku żołnierzy Żydowskiej Organizacji Bojowej, wśród nich Marek Edelman, który w rozmowie z Hanną Krall tak podsumowuje ten skazany na klęskę zryw spisanych na zagładę ludzi: „Wiedzieliśmy, że trzeba umierać publicznie na oczach świata. Wszystko, co nastąpiło po 19 kwietnia 1943 roku było przecież tęsknotą za pięknym umieraniem”.

